2024年7月5日，我校炎症与免疫科研团队刘志平教授等在国际权威期刊Journal of Advanced Research（中科院JCR 1区，IF=11.4）上以白小组资料大全为第一单位发表题为《E3 ubiquitin ligase RNF128 attenuates colitis and colorectal tumorigenesis by triggering the degradation of IL-6 receptors》的研究文章。
该研究通过体内外实验，系统阐述了E3泛素连接酶RNF128在结肠炎和结直肠癌中发挥重要的免疫调节作用，为理解IL-6受体介导的炎症信号调控机制以及炎症到癌症转变过程提供了新的视角。
结直肠癌（CRC）作为一种全球普遍的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球所有癌症中分别位居第三和第二位。目前，CRC的具体发病机制尚不完全清楚，慢性炎症被认为是导致CRC的重要致病因素之一。炎症性肠病（IBD）是一种慢性消化系统疾病，其特征是肠道异常的免疫反应。IBD临床上主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种形式，患者长期伴随腹痛、腹泻、便血、营养不良等症状，因此有“不死的癌症”、“绿色癌症”之称。
E3泛素连接酶广泛参与各种生理和病理过程，包括免疫调节、细胞增殖和肿瘤发生。RNF128属于RING家族泛素连接酶成员，是重要的免疫调节因子，在先天免疫和适应性免疫中都发挥关键的作用。RNF128能介导CD4+ T细胞失能和TCR-CD3降解，调节初始T细胞耐受和Treg细胞功能。此外，RNF128也能够介导先天免疫关键激酶TBK1的K63连接多聚泛素化，导致TBK1激活和IFN-β产生，发挥促进先天抗病毒免疫反应。鉴于其在免疫应答调控中的复杂功能，RNF128在多种疾病的发展过程中都扮演的关键作用，它不仅在炎症和感染性疾病中发挥着重要调节作用，涉及病毒、细菌和寄生虫等不同类型的感染，还参与调控多种恶性肿瘤的发生和发展。然而，RNF128在结肠炎及CRC中的作用尚不明确。前期研究表明，RNF128与肠道稳态之间的具有紧密联系。如在克罗恩病患者中，RNF128在周围血CD4+ T细胞中的表达明显减少，而在肠黏膜固有层中表达增加。在小鼠中，通过静脉注射过表达RNF128的T细胞，可以显著缓解由DSS诱导的结肠炎的严重程度。其他一些课题组的研究指出RNF128影响CRC的发生发展，但都缺乏基因特异性敲除体内模型和系统的机制研究，使得其具体的功能一直具有争议。
本研究中，该团队通过收集临床CRC组织构建了组织芯片，CRC组织中RNF128的表达明显低于配对的肿瘤周围组织。在小鼠模型中，RNF128的缺失导致宿主对DSS诱导的结肠炎和AOM/DSS或APC突变诱导的CRC都高度易感。有趣的是，RNF128对宿主的保护作用，对抗炎症损伤和肿瘤发生，是独立于已报道的经典Wnt-β-catenin或I型干扰素信号通路。本研究发现，RNF128与IL-6受体IL-6Rα及共受体gp130都具有相互作用，并通过其E3连接酶活性依赖的方式，介导这些受体的溶酶体降解。通过在IL-6受体上的一系列点突变实验，我们确定RNF128促进了IL-6Rα在K398/K401位点和gp130在K718/K816/K866位点的K48连接的多泛素化，最终抑制了STAT3的激活。此外，STAT3激活的抑制显著减轻了RNF128缺陷小鼠在癌症发展早期阶段的炎症损伤。因此，我们的研究揭示了RNF128通过抑制IL-6-STAT3信号通路减轻结肠炎和CRC的发生发展。这些发现为开发新的肠道炎症和癌症治疗策略提供了潜在的分子靶点，也为理解其在其他炎症和免疫相关疾病中的作用提供了新的视角。
我校基础医学院特聘教授何天生博士、基础医学院硕士研究生蔡坤态、第一附属医院肿瘤内科赖维玲主治医师为本论文的共同第一作者。我校基础医学院刘志平教授和郭添福副教授为本文的通讯作者。炎症与免疫科研团队多位硕士和博士研究生参与本课题。该研究得到了国家自然科学基金和江西省自然科学基金等项目的大力资助。
近年来，我校在引进高层次人才和重组科研团队方面做出了显著的努力，科研水平提高明显。炎症与免疫科研团队是学校特色科研团队，负责人为刘志平教授，是江西省高等学校“井冈学者”特聘教授、江西省百千万人才工程省级人选，获江西省政府特殊津贴、江西省和湖北省自然科学奖二等奖，兼任江西省免疫学会副理事长和中国免疫学会基础免疫分会委员。
论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38964734/
